临床试验方案增订对临床试验结果和费用的影响

乳癌计划案是应该乳癌顺利有序积极开展的此也就是说，其一经制订并许可就应以严格督导。在确实的乳癌积极开展过程中都，有时对乳癌计划案确有应该来进行修正。但是，如果修正不够果断的话，就可能制约到实验结果、实验周期性和实验经费。

时至今日，对于葛兰素史克的公司和CRO的公司而言，因乳癌计划案的修正而所致的计划案外的拖延、受到影响和花费都是很大的挑战。尽管以外严格和深入的内部封杀和许可流程，大多数增补的计划案还是可能会修正多次，特别是III期研究工作。

美国塔夫茨药品开发计划研究工作中都心(Tufts CSDD)与15家大中都型葛兰素史克的公司和CRO的公司共同开发计划，收集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全世界乳癌计划案，并对相应以的984次计划案修正来进行分析，以了解如何管理和增大计划案外的大量花费，以及对已增补计划案要用重大发生叠加而所致的研究工作拖延情况。明确见表1。

研究工作只分析了更加进一步的、全世界性的计划案修正。即在全世界区域内、经过管理委员可能会或者监管机构许可后，还必需内部许可的才能推行的修正。至少局限于某个国家的修正被剔除长年。

作准备这项研究工作的的公司以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Dana、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验计划案中都，有57%亲身经历了至少一次的更加进一步修正，超过每个计划案有2.1次更加进一步修正，其中都31个计划案修正每一次超过5次。另外，I期、II期和III期计划案的超过修正每一次分别是2.2、2.3和1.9次。

所有更加进一步修正中都，2015年数据为45%被作准备的的公司视为“部分”或“基本上”可以防止的。可以防止的修正以外：计划案设计缺陷、叙述此前后不赞同以及入组标准化不合理。这类修正在2010年的研究工作计划案中都比例为33%。另外，每3个更加进一步修正中都就有1个被并不一定为“基本上不可防止”，以外生产商上的叠加和监管机构要求的修正。见表2。

更加进一步修正大多数时有发生在入组阶段(62%)，其中都23%时有发生在首名病人第一次服用此前。15%的更加进一步修正时有发生在停止入组后。就修正创可能会而言，74%由申办方发起，20%是因为监管机构的要求而来进行的，另外有6%是由于主要研究工原作者的原因。

修正使得研究工作短时间延长，整体研究工作持续短时间和服用周期性分别超过减低了18%和64%。超过来看，与很难修正计划案的研究工作远比，时有发生至少1次更加进一步修正的研究工作持续短时间要长3个月(580天vs 490天)。

从生产商成本来看，修正后的研究工作计划案通常比未修正此前确实审核和入组病患者数明显减低。另外，更加进一步修正的推行必需花费生产商成本，II期和III期计划案的1次修正所涉及到的从外部开销中都位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

更加进一步修正既可能会对审核和入组起到积极的发挥作用，但也可能会造成更加长的服用周期性和更加佳的开销。本研究工作辨识，一个典型的修正可能会减低65天的研究工作周期性(中都位值)。减低的短时间从前，46%用于督导所必需的发生叠加。而总短时间表的43%与赢取高管层以及管理委员可能会许可相研究工作结果辨识，III期研究工作的一项更加进一步修正的生产商成本的中都位值是53.5万美元，比起初短期内的要高。这个进制至少说明了从外部生产商成本，而且因为作准备事件调查的的公司只报告了部分生产商成本，这个进制并不完整。修正计划案所致的最高的从外部生产商成本是移转加供应以商协议书以及额外支付给管理委员可能会的开销。而因此减低的间接生产商成本无疑远高于从外部生产商成本。据估计值事与愿违开发计划一个有效成分的开销(从外部生产商成本补足与临床开发计划的人力和公共设施之外的生产商成本)，推行一项III期研究工作计划案的更加进一步修正所致的间接生产商成本的总数比从外部生产商在技术上3-4倍。

计划案修正延长了临床研究工作持续的短时间，最大的代价是拖延了市场上应以用取而代之治疗方法和那些必需赢取这些药品的病患者的短时间。很多的公司都已经认识到，应以增大大量修正计划案的有无时有发生。

要增大不应该的计划案修正，要对上游的研发计划案和计划案设计过程来进行重要的小型化。目此前更加多的的公司改用预测性的分析，以在起初决策阶段设法增大计划案修改频率。针对计划案修正积极开展后续研究工作，以外检验计划案修正督导对短时间制约，对研究工作中都心督导效率颗粒度分析，以及了解作准备研究工作的病人的经验。

当此前的药品开发计划处于更加佳的风险、更加更高的效率和更加佳的融资生存环境中都，增大可防止的计划案修正，可以节省短时间和开销，假定资源的重新分配，并推动研究工作更加佳效的督导。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，原作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊载于《国际性药品检查快照研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5